Proteine da cartolina

Le Scienze
Gli abitanti di Limone sul Garda non vanno fieri solo del loro bellissimo paese, ma anche del loro DNA.

Anni fa un gruppo di ricercatori italiani scoprì infatti che nel patrimonio genetico di molti Limonesi è scritta una ricetta tuttora unica al mondo, in grado di preservare l’organismo dall’eccesso di colesterolo. E proprio da questa scoperta potrebbe nascere un farmaco rivoluzionario contro l’aterosclerosi, da poco entrato nella sperimentazione clinica.

Per raccontare la vicenda dobbiamo fare un passo indietro nel tempo. E’ il 1975 quando il signor D., un ferroviere originario di Limone, si presenta ad una visita di controllo a Milano. Ai medici che esaminano le sue analisi del sangue sembra quasi impossibile che il paziente sia ancora vivo e vegeto davanti a loro. Non solo i suoi livelli di trigliceridi sono alle stelle, ma anche i valori di HDL – il colesterolo “spazzino” che elimina l’eccesso di grassi dal sangue – è di tre o quattro volte inferiore alla norma. Una combinazione infausta che, secondo tutte le casistiche, avrebbe già dovuto riempire di placche le arterie dell’ignaro ferroviere, causandogli seri problemi cardiaci. Ancora più grande è sorpresa dei medici quando arrivano i risultati degli esami clinici: non solo il signor D. possiede un cuore di ferro, ma le sue arterie non mostrano alcun segno di danno, nonostante abbia abbondantemente superato la quarantina. Dato ancora più interessante, anche il padre e i figli del fortunato paziente presentano lo stesso incredibile fenomeno.

Fra i medici che visitano il signor D. ci sono Cesare Sirtori e il suo collega Guido Franceschini dell’ Università di Milano che incuriositi dallo strano fenomeno, decidono di vederci chiaro. Siamo negli anni ’80 e i due, armati di provette e di molta pazienza iniziano ad analizzare il migliaio di abitanti di Limone, trovandone almeno 40 con le stesse paradossali caratteristiche. Tutti parenti alla lontana del loro primo paziente, dato l’isolamento e l’altissimo grado di consanguineità di quella piccola popolazione, e come lui dotati di cuore e arterie a prova di bomba, nonostante il loro sangue ricco di grassi e povero di HDL. Sirtori e i suoi colleghi arrivano perfino a scartabellare negli archivi delle parrocchie per risalire agli alberi genealogici delle poche famiglie del villaggio, fino a risalire al capostipite della famiglia un certo Giovanni Pomaroli, nato nel 1780. E’ da lui, ipotizzano i ricercatori, che ha avuto origine la mutazione genetica che protegge dalle insidie del colesterolo. Una mutazione inutile e perfino controproducente per chi, come il buon Pomaroli, avrà vissuto del sano ma scarso vitto di due secoli fa, ma che si trasformerà in un toccasana per i suoi moderni e ipernutriti discendenti.

Dopo cinque anni di lavoro, insieme a colleghi statunitensi, gli studiosi italiani scoprono così che tutti i successori di Pomaroli possiedono una mutazione nel gene che serve a produrre la proteina ApoA-I, il cositutente fondamentale delle HDL. Rispetto alla versione normale, quella mutata, battezzata ApoA-I-Milano (AIM), differisce di uno solo “mattoncino”, o amminoacido. Ben presto nei ricercatori italiani si fa strada l’ipotesi che copiando il genoma dei Limonesi si potranno forse creare nuovi e più potenti farmaci contro l’aterosclerosi, le cui complicanze rappresentano la prima causa di morte nei paesi occidentali. L’aterosclerosi consiste nella formazione di “placche” di colesterolo e cellule che ostruiscono le arterie e possono rompersi causando trombosi, infarto, ictus. I farmaci attualmente disponibile- come le statine- abbassano la produzione di colesterolo, ma nessun prodotto è oggi in grado di sciogliere le placche già formate, proprio quello che l’AIM sembra in grado di fare.

L’ altra fondamentale svolta avviene nei primi anni ’90, quando insieme ad una compagnia svedese i ricercatori trasferiscono una versione del gene mutato in batteri, “costringendoli” così a produrre una copia artificiale della proteina AIM. “Il sistema per produrre la proteina in quantità elevata e in forma pura è stato un vero e proprio ” collo di bottiglia” e ha richiesto enormi investimenti” racconta Sirtori. Non passa molto tempo prima che i ricercatori d’ oltreoceano si interessino alla scoperta. Nel 1994 P.K. Shah, cardiologo del Cedars-Sinai in California sperimenta la AIM su conigli resi ipercolesterolemici, un modello di studio standard che riproduce con buona approssimazione l’aterosclerosi umana, e ottiene una riduzione fino al 70% delle placche. Parallelamente, i ricercatori italiani accumulano risultati altrettanto incoraggianti “Nei nostri conigli la AIM ha sciolto la maggior parte delle placche nel giro di un due o tre giorni”- conferma Sirtori. Aiutati dai progressi nella proteomica – lo studio della struttura e della funzione delle proteine- i ricercatori raccolgono anche importati indizi sul perché le AIM siano così efficaci, circa il doppio della loro controparte normale, nel rimuovere il colesterolo. A causa della mutazione, le AIM tendono a legarsi a due a due, formando delle coppie stabili, cosa che non succede per la versione normale. “In qualche modo questo aumenta il loro tempo di permanenza nel sangue e la loro efficacia – spiega Sirtori”.

Arriviamo così a giorni nostri. Nel 2000, sull’onda del successo degli studi sugli animali, una piccola società biotech statunitense, la Esperion Therapeutics, di cui Sirtori è consulente e co-fondatore, riesce a raccogliere gli ingenti capitali necessari per portare avanti la sperimentazione clinica della AIM. Pochi mesi fa, dopo un primo trial su volontari sani che ha stabilito la sicurezza e la tollerabilità della AIM per via endovenosa, la Esperion ha così ottenuto l’autorizzazione per un primo studio in “doppio cieco” su 50 pazienti affetti da malattia delle coronarie, per valutare l’efficacia della AIM nel ridurre le placche aterosclerotiche che sono all’origine della patologia. “I primi risultati saranno disponibili entro fine anno- annuncia Sirtori. Per ora, i più contenti sono sempre i fortunati discendenti di Pomaroli, che si possono ingozzare di dolci senza rischi per le coronarie mentre si godono l’inaspettata fama che il DNA ha regalato al loro incantevole paesino. Sergio Pistoi

IDEE IN FUGA

Il nostro paese ci ha messo i geni, quelli preziosi contenuti nel DNA dei Limonesi, e anche il genio, quello dei ricercatori che l’hanno individuati e studiati. Ma i vantaggi economici della scoperta, se mai ci saranno, ricadranno lontano dalla ricerca italiana. La storia della Apo-AI Milano è un successo della ricerca di base made in Italy ma anche un esempio di come molte scoperte si concretizzino poi in applicazioni e imprese redditizie solo al di fuori dei confini nazionali.

Sirtori e Franceschini, insieme alla multinazionale svedese Pharmacia, sono titolari del brevetto che copre il processo di produzione e purificazione della proteina mutante che è stato poi concesso in licenza alla statunitense Esperion. “In Italia non abbiamo trovato nessuno disposto ad investire nella messa a punto del processo”- racconta Sirtori, che aggiunge “l’Università non ha mai neanche pensato di brevettare la procedura, l’ho fatto io a titolo personale con i soldi di mia madre”. Certo, stiamo parlando degli anni ’80, oggi preistoria in termini di brevetti biotech, ma la situazione sembra migliorata di poco, se è vero – come dice Sirtori- che ancora oggi in un ateneo importante come quello milanese i corsi di laurea in biotecnologie non prevedono neanche una lezione di brevettistica. Senza contare i recenti rapporti della Commissione Europea, che piazzano l’Italia agli ultimi posti per quantità di brevetti e negli investimenti in venture capital, cioè di fondi “scommessi” in progetti innovativi e ad altro rischio. Le ambizioni nazionalistiche non c’entrano: in ballo, piuttosto, c’è la sopravvivenza del nostro sistema di ricerca. Un sorprendente rapporto del MIT rivela ad esempio che una parte consistente del budget di ricerca delle grandi università statunitensi deriva ormai dai proventi saggiamente amministrati di brevetti e royalties. La prestigiosa Columbia University, ad esempio, paga ben un terzo delle sue spese di ricerca grazie ai ricavi di tre soli brevetti biotech di successo. Nessuno può sapere se davvero dalla scoperta di Sirtori e dei suoi colleghi scaturirà una cura rivoluzionaria ed efficace. Quello che è certo è che, comunque, di questi successi alla ricerca tricolore tornerà indietro ben poco.

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© Sergio Pistoi 2002